期數:台中市糖尿病共同照護學會季刊 第70期
作者:瑞東診所 杜柏村 醫師
出版日期:2024-06
背景：
糖尿病腎病（DKD）是糖尿病最重要的併發症之一，大約影響了30-50％的糖尿病患者。糖尿病與高血壓更是造成末期腎臟疾病（ESKD）的主要原因。
目前全球糖尿病患病約為5.6億，預計到2035年將增長到6億，到2045年將達到7.83億。
接受腎臟替代療法（RRT）的患者，從2010年的281.9萬逐漸增加，預估到2030年，將有435萬的患者需要接受腎臟替代療法。
台灣甚至有洗腎王國的污名，因為根據統計，不管是透析的新發生率或是透析的盛行率，我們都名列世界前茅。
民國85年，衛生署試辦「糖尿病共同照護」計畫，民國90年推動「糖尿病（ＤＭ）品質支付服務方案」，衛福部於100年推動「初期慢性腎臟病（ＣＫＤ）醫療給付改善方案」，111年再推「糖尿病及初期慢性腎臟病（ＤＫＤ）照護整合方案」，從制度面來看，共病照護的模式已經成型。從患者的角度，更是以『病患為中心』的照護模式的具體落實，讓糖腎共病的患者，可以在一次就醫，得到更完整的照護。
隨著近年新藥的快速發展，器官保護的效果已成標配，因為多重的作用機轉，新型的藥物，除了血糖管理之外，常有心腎保護以及體重管理的好處 。隨著愈來愈多跨國的研究發表，可以發現，從糖尿病照護，到腎臟病，甚至心臟科的照護指引，都有大幅地更新，更強調器官保護的效果，更以病患為中心為出發點，新型的藥物正在實現治療模式的典範轉移。
根據2019年台灣糖尿病腎臟疾病臨床照護指引，DKD之診斷為：糖尿病患者臨床上UACR≥30mg/g或eGFR<60mL/ min/1.73m2，且無其他原發性腎臟疾病，臨床上可以診斷為DKD。
大約有一半透析患者，是因為糖尿病腎病變造成腎衰竭的。
DKD患者相較於無腎病變的糖尿病患者，有更高的心血管疾病之發生率與死亡率。與一般人相比，DKD使所有原因的死亡風險增加三倍，壽命損失16年。
因此，糖尿病腎病變治療最重要的目標就是，延緩洗腎，減少心血管疾病與死亡。
接下來幫大家回顧，針對糖尿病腎病變治療，20多年來的里程碑研究：
糖尿病腎病變藥物治療四本柱：
Pillar 1：RAS blockers
Pillar 2：SGLT2 Inhibitors
Pillar 3：Non-steroidal MRA
Pillar 4：GLP-1 RAs （FLOW trial，20240524發表於NEJM）
Pillar 1：RAS blockers
Captopriltrial（1993）第一個證實ACE inhibition，獨立於血壓下降效果之外，相較於其他種類的血壓藥物，可以有效延緩第一型糖尿病患者，糖尿病腎病變的進展。
RENAAL trial（2001）證實了Losartan，針對第二型糖病腎病變患者，在獨立於血壓下降的效果之外，可以顯著降低主要事件終點（肌酸酐倍增＋末期腎病＋總死亡）的發生（16% reduction，Ｐ=0.02），顯著減少末期腎病風險（28% reduction），顯著減少蛋白尿（35% reduction），顯著減少心衰竭住院（32% reduction），死亡率的差異並不顯著。
IDNTtrial（2001）證實了Irbesartan，針對第二型糖尿病腎病變患者，獨立於血壓下降的效果之外，也顯著降低了主要事件終點（肌酸酐倍增＋末期腎病＋總死亡）的發生（20% reduction，Ｐ=0.02），顯著減少末期腎病風險（23% reduction），顯著減少蛋白尿（33% reduction），死亡率的差異也沒有顯著差異。
RENAAL trial and IDNTstudy之後，RAAS blockers 也成為了糖尿病患者，合併高血壓，或是合併糖尿病腎病變時，藥物治療的首選，能延緩腎功能下降，但仍然沒有減少死亡的好處。
Pillar 2：SGLT2 Inhibitors
我們先看看，目前台灣常用的三種排糖藥物，針對第二型糖尿病患者，所發表的心血管安全性試驗，其中針對腎臟保護效果所顯示的好處：
Empagliflozin （EMPA-REG OUTCOME）（2015），可以顯著下降39%腎臟事件的風險；
Canagliflozin（CANVAS program）（2017），可以顯著下降40%腎臟事件的風險；
Dapagliflozin（DECLARE TIMI 58）（2018），可以顯著下降47%腎臟事件的風險；
以上三個研究顯示，排糖藥物應用在糖尿病治療的同時（血糖管理），不僅有很好的心血管安全性，甚至出意料之外地有正面的好處，尤其是主要心血管事件的次級預防效果，心衰竭住院的初級預防效果，以及腎臟相關事件，包括末期腎病的初級預防效果。
接著令人耳目一新的心血管安全性試驗之後，排糖藥物揭開了降糖藥物器官保護的時代，接著陸續發表了劃時代，跨專科的疾病治療研究篇章：
Canagliflozin（CREDENCE）（2019），CREDENCE trial是排糖藥第一個針對第二型糖尿病腎病變患者所發表的研究，顯著減少了30%的主要試驗結果（末期腎病，肌酸酐倍增，心腎原因死亡）的相對風險，顯著減少了32%末期腎臟疾病的相對風險，心血管事件與心衰竭住院的風險也有顯著降低，進一步奠定了排糖藥物針對DKD治療的角色。
Dapagliflozin（DAPA-CKD）（2020），DAPA-CKD trial是排糖藥物更進一步針對慢性腎臟病患者所作的研究，研究收錄了4304位CKD患者，其中有67.5%（2906位）為糖尿病患者，顯著減少了39%的主要試驗結果（腎絲球過濾率持續下降一半，末期腎病，心腎原因死亡）的相對風險，顯著減少了44%腎臟事件的相對風險，心血管死亡或心衰竭住院的風險顯著降低了29%，全因死亡率的相對風險也下降了31%。
Empagliflozin（EMPA-KIDNEY）（2023），EMPA-KIDNEY trial更進一步擴大慢性腎臟病患者的研究範圍，收錄了6609位CKD患者，其中有46%（3040位）為糖尿病患者，顯著減少了28%的主要試驗結果（腎臟疾病加重或是心血管死亡）的相對風險，顯著減少了29%腎臟事件的相對風險，顯著減少了14%的全因住院風險；心血管死亡或心衰竭住院的風險（hazard ratio, 0.84; 95% CI, 0.67 to 1.07; P=0.15），以及全因死亡率（hazard ratio, 0.87; 95% CI, 0.70 to 1.08; P=0.21），相較於對照組皆有較低的相對風險，但沒有呈現顯著差異。
綜上所述，無論是排糖藥物的心血管安全性試驗，或是針對DKD與CKD的研究，實驗組或是對照組的受試者都是已經使用了最大耐受劑量的ACEI/ARB，結果也都顯示了，排糖藥物SGLT2 inhibitors可以顯著延緩30-40%腎功能下降的相對風險，首次有了減少死亡的好處，也因此成為了DKD藥物治療時，第二個重要的支柱。
Pillar 3：Non-steroidal MRA
礦物皮質素受體 (mineralocorticoid receptor, MR)，分布於腎臟小管的上皮細胞，負責電解質的調控（留鈉排鉀），體液與血壓穩定；
礦物皮質素受體 ( MR)）也分佈在非上皮細胞，如心臟，腎臟，血管與腦部，目前已知礦物皮質素受體過度活化，會導致氧化壓力增加，發炎與纖維化，進而造成心血管系統與腎臟的損傷。
礦物皮質素受體拮抗劑 （mineralocorticoid receptor antagonist, MRA）已經發展至第三代，第一代的Spironolactone，與第二代的Epelerenone，都是屬於steroidal MRA（類固醇類），Spironolactone與Epelerenone目前主要應用於心臟衰竭的患者，更是心臟衰竭治療的四本柱之一，也被應用於高血壓治療，針對水腫的患者當作輔助的利尿劑使用，Spironolactone也被應用於原發性高醛固酮血症的治療；
Finerenone是第三代MRA，不同於spironolactone和eplerenone的類固醇結構，Finerenone是dihydropyridine衍生物的非類固醇結構，對MR的選擇性比eplerenone更高，效力和spironolactone相當，具較短半衰期（約2小時），不會產生活性代謝物，一天服用一次，具強力的抗發炎與減少纖維化的效果，有很好的降蛋白尿的效果（UACR reduction：30-40%），沒有男性女乳症的副作用，高血鉀的風險也低很多。
ARTS-DNtrial（2015）針對糖尿病併有慢性腎臟病的患者，顯示每日一次20mg Finerenone，可以降低38%的UACR。
FIDELIO-DKDtrial（2020）與FIGARO-DKD trial（2021）兩個研究，奠定了Finerenone在糖尿病腎病變的治療地位。
FIDELIO-DKDtrial（2020）的研究發現，Finerenone顯著減少了18%主要複合的試驗結果（腎臟事件：腎臟衰竭，腎絲球過濾率持續下降40%，腎臟原因死亡）的相對風險，顯著減少了14%次要試驗結果（嚴重心血管事件：心血管死亡，非致死性心肌梗塞，非致死性中風，或心衰竭住院）的相對風險，UACR平均下降36.3%。
FIGARO-DKDtrial（2021）的研究發現，Finerenone顯著減少了13%主要試驗結果（嚴重心血管事件）的相對風險，其中的好處主要是來自心衰竭住院事件的下降，減少了13%次要試驗結果（腎臟事件）的相對風險（HR：0.87，CI：0.76-1.01），其中末期腎病（End-stage kidney disease）的相對風險顯著減少了36% ，UACR在四個月時下降了32%。
FIDELITY trial（2022）合併分析FIDELIO-DKDtrial（2020）與FIGARO-DKD trial（2021）兩個研究，共收錄了13026位DKD患者，分析顯示，Finerenone顯著減少了14%心血管事件的相對風險（主要來自心衰竭住院風險的下降），顯著減少了23%腎臟事件的相對風險，其中末期腎病的相對風險也顯著減少了20%。
因為高血鉀的副作用而停Finerenone（1.7%）的比例稍高於對照組（0.6%）；臨床應用上，血鉀濃度小於等於5 mmol/L，eGFR大於等於25 ml/min/1.73m2，可以開始使用Finerenone治療第二型糖尿病患者的腎病變。
Pillar 4：GLP-1 RAs （FLOW trial，20240524發表於NEJM）
GLP-1 RAs近年因為心血管安全性試驗的成功，證實卓越的器官保護效果（尤其是動脈硬化性的心腦血管疾病），GLP-1 RAs已經成為第二型糖尿病患者治療的首選之一，尤其是針對已經有心血管疾病，或是具有心血管危險因子的第二型糖尿病患者。
事後分析SUSTAIN-6與LEADER study的腎臟相關數據發現，Semaglutide與Liraglutide可以顯著下降24%的白蛋白尿，並且能顯著延緩腎絲球過濾率下降的速度，分別達0.87（Semaglutide）與0.26（Liraglutide） ml/min/1.73m2。
FLOWtrial（2024）的研究總共收錄了，3533位T2D合併患者CKD的患者（eGFR介於50-75ml/min/1.73m2及UACR介於300-5000 mg/g之間，或是，eGFR介於25-50ml/min/1.73m2及UACR介於100-5000 mg/g之間），一週一針，皮下注射1mg的Semaglutide顯著減少了24%主要試驗結果（腎臟複合事件：腎臟衰竭，腎絲球過濾率持續下降50%，心腎原因死亡）的相對風險，顯著減少21%腎臟事件相對風險，顯著減少29%心血管原因死亡相對風險，顯著減少18%主要心血管事件相對風險，顯著減少20%全因死亡相對風險，顯著延緩腎絲球過濾率每年的下降速度達1.16 ml/min1.73m2（Semaglutide：每年下降2.19 ml/min1.73m2，對照組：每年下降3.36ml/min*1.73m2），嚴重不良反應的比例低於對照組（49.6% vs. 53.8%）。
針對糖尿病腎病變的患者，使用Semaglutide可以顯著延緩腎絲球過濾率下降的速度，腎臟衰竭發生的風險，以及重大心血管事件的發生與心血管原因的死亡。
腸泌素（Semaglutide）保護腎臟的機轉，可能有：
1.改善傳統的心腎危險因子，血糖，血壓，血脂。
2.減輕體重，也會連帶減少肌肉質量，進而減少肌酸酐，而增加腎絲球過濾率，但是本研究（FLOW trial），同時使用肌酸酐（Cr）與cystatin-C計算腎功能的數據作分析，針對延緩腎絲球過濾率下降的好處，都得到一致的好處。因此，體重的改善也不是改善腎功能單一主要的原因。
3.腸泌素可能也透過作用在腎臟內的腸泌素受體（腎臟細胞，免疫細胞），改善腎臟的發炎，減少氧化壓力，及腎臟的纖維化，達到保護腎臟的好處。
結語：
隨得愈來愈多的證據顯示，糖尿病腎病變治療四本柱已經成形，合併治療的趨勢也很明確，考量患者實際的狀況，以及健保與自費的搭配，使用的順序，將成為醫病共同臨床決策的重要考量，幫助糖尿病腎病變的患者達到，延緩洗腎，減少心血管疾病與死亡的終極目標。
台中市糖尿病共同照護學會 