期數:台中市糖尿病共同照護學會季刊 第71期
作者:陳 杰 醫師
出版日期:2024-09
摘要
體內調控血糖的機制很多，最近上市的血糖控制用藥：GLP-1 RA(glucagon-like peptide 1，簡稱GLP-1)不僅有注射劑型，也有口服的劑型可供使用，最主要的腸泌素(incretin)昇糖素類似胜肽，是由遠端迴腸及部分大腸所分泌的腸道荷爾蒙，人體攝取的食物會刺激GLP-1由小腸分泌，同時根據血中的葡萄糖濃度上升程度，刺激胰臟βcells分泌胰島素，也同時抑制胰臟αcells分泌昇糖素(glucagon)，以調節血中葡萄糖濃度，藥物GLP1-RA(Glucagon-like peptide-1 receptor agonist)，中文翻譯為第一型類升糖素胜肽受體致效劑，是近年來新型的治療糖尿病藥物之一，其機轉為根據血中葡萄糖濃度來分泌，因此較少會發生低血糖的副作用，GLP1-RA也會抑制周邊器官組織以及胃部排空，並促使中樞神經之下視丘產生飽足感(satiety)，造成抑制食慾及控制體重的雙重效果。
關鍵詞：第2型糖尿病、腸泌素(incretin)昇糖素類似胜肽、胰臟αcells、胰臟βcells。
前言
近年來臨床上的GLP1-RA藥物已經有口服劑型，可以提高藥物順從性和患者的生活品質，技術上的突破主要是克服腸胃道蛋白質受到阻礙而吸收不佳，然而Semaglutide的改良形式，主要是在傳統形式的Semaglutide添加載體鈉N-(8-2-羥基苯甲醯氨基辛酸酯)此化學結構，此結構可提供一種安全有效的方法，來達到其分子在被消化系統分解的同時，體內循環系統也可以使藥物發揮效果[1-3]。到目前為止其功效和安全性已經在臨床隨機試驗中得到證實，為了進一步確認這些發現的有效性，需要更多的大型臨床研究，包括不同類型的第2型糖尿病或肥胖的族群，且更長的研究來探討小血管和大血管的併發症，最後比較口服Semaglutide與其他目前已經上市的對抗糖尿病藥物相似的分子，來評估相對療效、成本效益等，以便進一步了解其口服型態在第2型糖尿病的治療中的地位[4]。
GLP-1受體促效劑的生理機轉
GLP-1受體促效劑(GLP1-RA)和SGLT-2抑制劑(SGLT2i)兩種糖尿病的藥物，均有降低糖尿病患的心血管疾病之風險[5]，SGLT 2i藥物也可以降低因心衰竭而住院的風險，而GLP-1RA可以減少致命性和非致命性的腦中風，心血管疾病主要是心臟和血管的管壁狀況受到損傷，也是世界上多數人口的主要死亡原因之一，血中的膽固醇會聚積於血管壁而阻塞血管，導致心肌梗塞、心臟衰竭(心臟無法將血液正常輸送至全身)等問題，造成缺血性腦中風或冠心症發作，由於患者增加靜態的生活型態模式，或是營養問題如體重過重、罹患高血壓、高膽固醇血症或糖尿病會增加罹患心血管疾病風險[6]。
一些治療糖尿病的藥物DPP4i、GLP-1RA和SGLT 2i已知可以在臨床治療上用於控制血糖，並降低長期高血糖在身體內的併發症，臨床醫護人員還可以用於預防糖尿病患者的心血管疾病，及降低發生大小血管併發症等[7]；研究證實DPP4i、GLP-1RA和SGLT 2i等藥物能有效治療糖尿病、減少心血管疾病、或降低糖尿病前期患者進展至糖尿病的機率；此外這些藥物是否可以產生不良的反應，臨床上我們感興趣的是使用這些藥物的患者，是否面臨以下的風險：死於心血管疾病、致命或非致命的心臟病發作、致命或非致命的腦中風，或因為心臟衰竭住院和腎功能惡化進行透析、低血糖發生率、骨質疏鬆症導致的骨折和胰臟炎等不良反應[8]。
GLP-1受體促效劑原先用於治療第2型糖尿病患者，臨床上可以有效控制血糖，現行使用於治療第2型糖尿病患者的GLP1-RA藥品包含 : Liraglutide (商品名Victoza®)、Semaglutide (商品名Ozempic®、Rybelsus®)、Dulaglutide (商品名Trulicity®)、Lixisenatide (Lyxumia®)。其中Liraglutide和Semaglutide因觀察用藥患者，體重大幅下降，後續延伸進行肥胖患者的臨床試驗，前幾年於美國FDA取得減重之藥物適應症[9]；目前台灣上市的Liraglutide (商品名Saxenda®)，而另一劑型Semaglutide (商品名Wegovy®)尚未取得台灣食藥署的藥證，GLP-1受體促效劑目前核准的適應症為，成人且初始BMI≥30 kg/m²，或≥27 kg/m²且病人至少有一項體重相關的共病症例如：第2型糖尿病、高血壓、代謝性脂肪肝或血脂異常。尚未確認18歲以下兒童使用安全性和療效，GLP1-RA禁用於以下情況：1.個人或是家族有甲狀腺髓質癌(Medullary thyroid carcinoma, MTC)病史的患者，以及有第2型多發性內分泌腫瘤綜合症病人(multiple endocrine neoplasia syndrome type 2, MEN 2)，主要胃腸道副作用包括：便秘、腹瀉、噁心嘔吐、低血糖和頭痛等，緩慢增加使用劑量可減少副作用發生機率[10,11]。
結語
昇糖素類似胜肽受體促進劑(GLP-1 RA)是治療第2型糖尿病的一個新的選擇，因為GLP-1受體促效劑可以有效降低糖化血色素及減輕體重，而且發生低血糖的風險較低；有些還被證明對於心血管有益處，GLP-1 RA在過去幾十年中不斷發展，有許多種藥物核准在美國和歐洲使用，由於同類藥物之間的功效和耐受性、給藥頻率、給藥需求和成本有所不同，因此每種藥物都具有獨特的優缺點，透過dulaglutide、exenatide每日兩次、exenatide每週一次、liraglutide、lixisenatide、semaglutide和口服semaglutide的臨床III期試驗進行回顧，評估GLP-1 RA活性藥物的安全性和有效性，臨床研究證實所有 GLP-1 RA藥物都在降低A1C方面具有有效的治療效果，僅在對於降低A1C程度和體重的影響方面，及藥物不良反應方面存在差異性[5,8]。
參考文獻
1.Bucheit JD, Pamulapati LG, Carter N, Malloy K, Dixon DL, Sisson EM. Oral semaglutide: a review of the first oral glucagon-like peptide 1 receptor agonist. Diabetes technology & therapeutics 2020; 22(1): 10-18.
2.Antza C, Nirantharakumar K, Doundoulakis I, Tahrani AA, Toulis KA. The development of an oral GLP-1 receptor agonist for the management of type 2 diabetes: evidence to date. Drug design, development and therapy 2019: 2985-2996.
3.Cowart K. Oral semaglutide: first-in-class oral GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Annals of Pharmacotherapy 2020; 54(5): 478-485.
4.Wharton S, Blevins T, Connery L, Rosenstock J, Raha S, Liu R, et al. Daily oral GLP-1 receptor agonist orforglipron for adults with obesity. New England Journal of Medicine 2023.
5.Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Meier JJ. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes–state-of-the-art. Molecular metabolism 2021; 46: 101102.
6.Nauck MA, Quast DR, Wefers J, Meier JJ. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes-state-of-the-art. Molecular metabolism 2021; 46: 101102.
7.Brunton SA, Wysham CH. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: role and clinical experience to date. Postgraduate medicine 2020; 132: 3-14.
8.Sattar N, Lee MM, Kristensen SL, Branch KR, Del Prato S, Khurmi NS, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. The lancet Diabetes & endocrinology 2021; 9(10): 653-662.
9.Trujillo JM, Nuffer W, Smith BA. GLP-1 receptor agonists: an updated review of head-to-head clinical studies. Therapeutic advances in endocrinology and metabolism 2021; 12: 2042018821997320.
10.Nevola R, Epifani R, Imbriani S, Tortorella G, Aprea C, Galiero R, et al. GLP-1 receptor agonists in non-alcoholic fatty liver disease: current evidence and future perspectives. International Journal of Molecular Sciences 2023; 24(2): 1703.
11.Filippatos TD, Panagiotopoulou TV, Elisaf MS. Adverse effects of GLP-1 receptor agonists. The review of diabetic studies: RDS 2014; 11(3): 202.
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